Introducción

La deficiencia de testosterona es un síndrome clínico y bioquímico caracterizado por concentraciones séricas disminuidas de testosterona asociadas a síntomas sexuales, metabólicos y neuropsicológicos. En la última década ha aumentado de forma sostenida el interés por el diagnóstico y tratamiento del hipogonadismo masculino, acompañado de un mayor uso de la terapia de reemplazo con testosterona (TRT), incluso en modelos de atención directa al paciente y telemedicina^1-3. En varones con hipogonadismo confirmado, la TRT ha demostrado mejorar la función sexual, la composición corporal, la densidad mineral ósea y la calidad de vida^{4, 5}.

La testosterona exógena suprime el eje hipotálamo–hipófiso–gonadal (HPG) a través de retroalimentación negativa, lo que reduce la secreción de GnRH y, en consecuencia, los niveles de LH y FSH. Esta inhibición disminuye la concentración de testosterona intratesticular, que es indispensable para sostener la espermatogénesis^{6, 7}. Por ello, la TRT y el uso de esteroides anabólico-androgénicos pueden asociarse con descenso de la concentración espermática e incluso con oligozoospermia severa o azoospermia, sobre todo cuando se emplean formulaciones de acción prolongada^{6, 8}. La recuperación tras suspender el tratamiento es variable y depende principalmente de la duración de la exposición, la edad del paciente y la reserva testicular basal^{6, 9}.

El aumento en el uso de TRT ha puesto mayor atención en sus implicaciones reproductivas, ya que un número considerable de hombres que consultan por infertilidad refiere antecedente de exposición a testosterona exógena o esteroides anabólico-androgénicos^{10, 11}. Además, la infertilidad masculina no debe considerarse únicamente un problema reproductivo, sino también un posible indicador de alteraciones sistémicas, dado su vínculo con mayor riesgo cardiometabólico y menor expectativa de vida^{12, 13}. Por ello, las guías actuales recomiendan evaluar de forma explícita el deseo de paternidad e incluir consejería reproductiva antes de iniciar tratamientos que puedan afectar la espermatogénesis¹⁴.

Se han desarrollado estrategias dirigidas a optimizar los niveles androgénicos sin comprometer la función intratesticular. La gonadotropina coriónica humana (hCG), sola o combinada con FSH, estimula la esteroidogénesis testicular y puede facilitar la recuperación de la espermatogénesis tras la supresión inducida por TRT, con mejoría de parámetros seminales en pacientes seleccionados^15-17. De manera similar, los moduladores selectivos del receptor de estrógeno, como el citrato de clomifeno, aumentan la secreción endógena de gonadotropinas y elevan la testosterona sérica sin inhibir el eje hipotálamo–hipófiso–gonadal, con incrementos en la concentración espermática en determinados subgrupos^{18, 19}. En casos seleccionados, los inhibidores de aromatasa pueden considerarse cuando existe alteración en la relación testosterona/estradiol, aunque su indicación debe basarse en una evaluación endocrina individualizada²⁰.

La obesidad, el síndrome metabólico y otras endocrinopatías frecuentes favorecen el desarrollo de hipogonadismo funcional y alteraciones en los parámetros seminales^21-23. La modificación del estilo de vida y el tratamiento adecuado de las comorbilidades pueden asociarse con recuperación parcial del eje hipotálamo–hipófiso–gonadal y mejoría de la función reproductiva²⁴. Esto indica la necesidad de definir con mayor precisión el papel de la TRT y de las estrategias alternativas en hombres con hipogonadismo y deseo de paternidad, procurando equilibrar el beneficio clínico con la preservación de la espermatogénesis.

Antecedentes

La infertilidad masculina es una condición multifactorial que no se limita al ámbito reproductivo. La evaluación diagnóstica requiere una anamnesis detallada, exploración física dirigida, análisis seminal estandarizado y estudio del perfil hormonal, ya que las alteraciones testiculares y endocrinas siguen siendo causas frecuentes y, en muchos casos, subestimadas en la práctica clínica.

Diversos estudios epidemiológicos han demostrado que la disfunción reproductiva se asocia con mayor riesgo cardiometabólico y, en determinadas poblaciones, con menor expectativa de vida, lo que sugiere que la infertilidad puede reflejar alteraciones sistémicas subyacentes^{12, 13}.

El diagnóstico de hipogonadismo masculino y la prescripción de terapia de reemplazo con testosterona (TRT) han aumentado de forma considerable, favorecidos por modelos de atención directa y el crecimiento de la telemedicina. Este escenario ha incrementado la exposición de hombres en edad reproductiva a andrógenos exógenos, a menudo sin una evaluación previa del deseo de paternidad o del potencial fértil. Las revisiones recientes indican que, cuando se prescribe con criterios adecuados, la TRT puede mejorar la función sexual, la composición corporal, la densidad mineral ósea y la calidad de vida, siempre que exista confirmación bioquímica y un seguimiento clínico apropiado^{4, 5}. Sin embargo, estos beneficios deben ponderarse frente al riesgo bien establecido de supresión espermatogénica.

La base fisiopatológica del efecto adverso de la testosterona exógena sobre la fertilidad masculina se explica por la supresión del eje hipotálamo-hipófiso-testicular. La retroalimentación negativa inhibe la secreción pulsátil de GnRH y reduce las concentraciones de LH y FSH, lo que disminuye de forma significativa la testosterona intratesticular, necesaria para mantener la espermatogénesis. En la práctica clínica, este mecanismo puede traducirse en oligozoospermia severa o azoospermia secretora, con una magnitud que varía según la dosis, la formulación y el tiempo de exposición⁶. Se ha descrito que, aun cuando los niveles séricos de testosterona permanecen dentro del rango terapéutico durante la TRT, la concentración intratesticular puede no ser suficiente para sostener la función de las células de Sertoli y la maduración de la línea germinal, en especial con formulaciones inyectables de acción prolongada^{7, 25}.

La azoospermia secundaria al uso de testosterona exógena y esteroides anabólico-androgénicos (AAS) es un motivo de consulta cada vez más frecuente en unidades de andrología. Las guías clínicas señalan que muchos de estos casos podrían prevenirse, ya que no todos los pacientes reciben información clara sobre el riesgo de supresión de la espermatogénesis antes de iniciar TRT¹⁰. Estudios recientes también han cuestionado el nivel de comprensión que tienen los candidatos a TRT acerca de la posibilidad de desarrollar azoospermia y del impacto que esto puede tener en su planificación reproductiva, lo que pone de relieve la necesidad de fortalecer el proceso de consentimiento informado¹¹. Por ello, la evaluación del deseo de paternidad y la discusión explícita del riesgo reproductivo deberían formar parte de la valoración previa a la prescripción de TRT.

La recuperación de la espermatogénesis tras suspender andrógenos exógenos es variable y depende de varios factores pronósticos. Las revisiones recientes indican que el tiempo hasta la recuperación puede ser prolongado y que la respuesta no es uniforme, con recuperación parcial en algunos pacientes, especialmente después de exposiciones prolongadas o consumo de AAS^{6, 9}. En hombres con hipogonadismo hipogonadotrópico congénito, el antecedente de TRT puede asociarse con una respuesta limitada a la terapia con gonadotropinas, lo que sugiere que la supresión androgénica sostenida podría afectar la capacidad de recuperación en individuos con vulnerabilidad previa²⁶. Estos datos respaldan la necesidad de considerar estrategias terapéuticas activas más allá de la simple suspensión del tratamiento.

Ante esta situación clínica, han cobrado importancia las estrategias dirigidas a preservar o recuperar la fertilidad en hombres expuestos a andrógenos exógenos. La gonadotropina coriónica humana (hCG) es una de las principales herramientas terapéuticas, ya que actúa de forma similar a la LH y estimula las células de Leydig, favoreciendo el aumento de la testosterona intratesticular sin suprimir la espermatogénesis. En casos de azoospermia no obstructiva, se han descrito esquemas basados en hCG como parte del manejo orientado a mejorar el entorno intratesticular¹⁷. Asimismo, estudios que evalúan la recuperación del eje hipotálamo–hipófiso–gonadal tras infertilidad inducida por testosterona respaldan el uso de hCG como tratamiento de rescate en situaciones de supresión secundaria a TRT¹⁵.

Cuando la supresión de la espermatogénesis es marcada o la exposición a andrógenos ha sido prolongada, la combinación de hCG con FSH recombinante puede ser una opción razonable desde el punto de vista fisiológico. La hCG estimula las células de Leydig y favorece la producción intratesticular de testosterona, mientras que la FSH actúa directamente sobre las células de Sertoli, apoyando la maduración de la línea germinal. Estudios recientes han mostrado que esta combinación puede mejorar la recuperación espermatogénica tras TRT en pacientes seleccionados¹⁶. De forma similar, se ha planteado que los análogos recombinantes de FSH podrían acelerar la recuperación después del uso de AAS en determinados casos²⁷. La elección del esquema debe individualizarse según la reserva testicular, el tiempo de exposición a andrógenos y los objetivos reproductivos del paciente.

Otra opción frecuente en hombres con deseo de paternidad es el uso de moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERMs), en particular el citrato de clomifeno. En pacientes con hipogonadismo funcional asociado a obesidad, el clomifeno puede aumentar la producción endógena de testosterona y, en algunos casos, mejorar los parámetros seminales, lo que lo convierte en una alternativa útil para elevar los niveles androgénicos sin suprimir el eje hipotálamo–hipófiso–gonadal¹⁹. Revisiones y metaanálisis recientes muestran mejoría en la concentración espermática en determinados subgrupos, aunque con resultados variables que requieren una selección cuidadosa del paciente y seguimiento clínico adecuado¹⁸.

En el tratamiento hormonal empírico de la infertilidad idiopática, el uso de FSH se ha orientado en los últimos años hacia una indicación más selectiva. La evidencia disponible indica que la respuesta no es uniforme y que la identificación de marcadores endocrinos y seminales puede ayudar a seleccionar mejor a los candidatos al tratamiento y optimizar su relación costo-beneficio²⁸. Algunos estudios han sugerido que el aumento de la concentración espermática durante el seguimiento podría utilizarse como indicador temprano de respuesta, facilitando la decisión de continuar o modificar la terapia²⁹. Además, análisis basados en práctica clínica real han permitido describir patrones de uso y resultados fuera del entorno de los ensayos controlados, aportando información complementaria sobre su desempeño en la práctica diaria³⁰.

La discusión actual también incluye el uso de inhibidores de aromatasa, sobre todo en hombres con obesidad y niveles relativamente elevados de estradiol. Estos fármacos reducen la conversión periférica de testosterona a estradiol y pueden mejorar el perfil androgénico endógeno en pacientes seleccionados, con posible impacto en la espermatogénesis y en los síntomas asociados al hipogonadismo²⁰. Sin embargo, su indicación debe basarse en una evaluación hormonal individual, ya que la actividad de aromatización varía entre pacientes y existe riesgo de disminuir en exceso los niveles de estrógenos. En la práctica actual, esto refuerza un enfoque individualizado más que la aplicación de esquemas terapéuticos uniformes³¹.

Las diferentes formulaciones de testosterona y su perfil farmacocinético también influyen en el grado de supresión gonadotrópica. Estudios comparativos entre presentaciones de acción corta y de liberación prolongada han mostrado variaciones en la respuesta del eje hipotálamo–hipófiso–gonadal y, por tanto, en el riesgo de disminución sostenida de la testosterona intratesticular⁸. Aunque estos datos no garantizan la preservación de la fertilidad, sugieren que algunas formulaciones podrían asociarse con menor supresión continua cuando se emplean bajo seguimiento estricto. Esta cuestión ha generado debate sobre si es posible hablar de testosterona exógena compatible con la preservación fértil o si, en hombres con deseo reproductivo, deben priorizarse estrategias que estimulen el eje en lugar de reemplazarlo³².

La seguridad de la TRT sigue siendo un aspecto central en la literatura, especialmente en relación con el riesgo prostático, cardiovascular y tromboembólico. Algunos estudios poblacionales han mostrado asociaciones complejas, señalando que el hipogonadismo no tratado podría vincularse con mayor riesgo de eventos adversos, mientras que la TRT, cuando se indica y monitoriza adecuadamente, no ha demostrado un aumento concluyente del riesgo prostático en determinados diseños³³. En grupos específicos como los pacientes con síndrome de Klinefelter, donde el riesgo tromboembólico basal puede ser más elevado, la evidencia disponible no ha identificado un incremento claramente atribuible a la TRT, aunque se recomienda una evaluación individual del riesgo y seguimiento estrecho³⁴.

El síndrome de Klinefelter es un ejemplo claro de esta complejidad. En estos pacientes, la TRT se emplea por sus beneficios sistémicos, incluidos los efectos favorables sobre la salud ósea, respaldados por estudios que demuestran mejoría en la microarquitectura esquelética³⁵. Sin embargo, cuando existe deseo de paternidad, el manejo requiere una planificación cuidadosa para compatibilizar el tratamiento androgénico con estrategias dirigidas a preservar o recuperar la espermatogénesis, especialmente en presencia de comorbilidades metabólicas frecuentes. Casos clínicos en adolescentes con Klinefelter y obesidad severa permiten observar esta complejidad endocrinometabólica y la necesidad de un abordaje integral más allá del reemplazo hormonal aislado³⁶.

En el hipogonadismo funcional asociado a obesidad, la evidencia demuestra que no toda disminución de testosterona corresponde a un hipogonadismo orgánico, ya que la obesidad puede reducir los niveles androgénicos mediante mecanismos centrales y periféricos potencialmente reversibles. Algunos autores proponen priorizar la intervención sobre el peso y la salud metabólica antes de iniciar TRT, sobre todo en hombres con deseo reproductivo²¹. Las revisiones recientes describen mecanismos implicados como inflamación crónica, disfunción del tejido adiposo y alteraciones del eje hipotálamo–hipófiso–gonadal, procesos que pueden mejorar con tratamiento dirigido^{22, 37}. Esta distinción es fundamental para diferenciar el hipogonadismo funcional de las formas orgánicas y evitar intervenciones innecesarias.

Los factores ambientales y los hábitos de vida también se han asociado con alteraciones hormonales y deterioro de la fertilidad. Estudios recientes han identificado perfiles hormonales vinculados al tabaquismo y a disfunción reproductiva, lo que sugiere que el estilo de vida puede influir tanto en la espermatogénesis como en la regulación del eje hormonal, y que su evaluación debería formar parte de la consulta andrológica habitual³⁸. De manera más amplia, revisiones sobre intervenciones no farmacológicas indican que modificaciones en la dieta, el ejercicio, el sueño y la reducción de exposiciones tóxicas pueden asociarse con mejoría de parámetros androgénicos y seminales en determinados pacientes, aunque con resultados variables²⁴.

La infertilidad asociada a endocrinopatías concomitantes sigue siendo un aspecto clínico relevante, ya que trastornos como la disfunción tiroidea, la diabetes mellitus y otras alteraciones endocrinas pueden afectar tanto la función gonadal como la calidad seminal. Las revisiones recientes destacan que el manejo adecuado de estas condiciones no solo puede mejorar el potencial reproductivo, sino también reducir riesgos sistémicos, lo que justifica su evaluación sistemática en el estudio andrológico^{23, 39}.

En la evaluación de la infertilidad masculina, se han investigado biomarcadores séricos que permitan estimar la concentración intratesticular de testosterona sin necesidad de procedimientos invasivos. Revisiones recientes señalan el interés por nuevos marcadores y por una interpretación más precisa del perfil hormonal, con el objetivo de identificar indicadores más cercanos a la función intratesticular y a la actividad espermatogénica⁴¹. De manera complementaria, algunos estudios sugieren que la medición de testosterona libre puede aportar información adicional en casos de hipogonadismo funcional y ayudar a evitar diagnósticos o tratamientos innecesarios³¹.

La literatura reciente también señala las dificultades prácticas asociadas a las terapias orientadas a preservar la fertilidad. La disponibilidad de gonadotropinas a través de farmacias reguladas, su costo y la variabilidad en la cobertura sanitaria pueden limitar el acceso a estos tratamientos y, en algunos casos, favorecer la continuidad de la TRT en hombres con deseo reproductivo por falta de alternativas accesibles⁴². Estas barreras influyen de manera directa en la adherencia, retrasan el inicio de estrategias adecuadas y pueden generar desigualdades en los resultados reproductivos. Por ello, se ha propuesto establecer protocolos claros y circuitos de derivación que faciliten el acceso oportuno a terapias como hCG o FSH y permitan un seguimiento seminal periódico²⁵.

En el ámbito de las guías clínicas, la actualización conjunta de la AUA/ASRM sobre infertilidad masculina destaca la importancia de una evaluación estandarizada, del asesoramiento reproductivo y de la selección de tratamientos basados en evidencia, evitando intervenciones que puedan comprometer la espermatogénesis en hombres con deseo de paternidad¹⁴. Asimismo, revisiones recientes sobre el manejo médico de la infertilidad masculina describen un mayor número de opciones farmacológicas, pero su indicación debe fundamentarse en un diagnóstico etiológico preciso y en objetivos reproductivos claramente definidos⁴³.

La infertilidad relacionada con el uso de esteroides anabólico-androgénicos (AAS) representa un problema cada vez más frecuente y diferente del hipogonadismo clásico. Estudios recientes que analizan los resultados reproductivos tras antecedentes de AAS indican que la recuperación de la espermatogénesis puede ser incompleta y que el pronóstico depende del tiempo y del patrón de uso⁹. Las revisiones y guías prácticas proponen un manejo escalonado que incluye la suspensión del AAS, evaluación hormonal completa, inicio de hCG y, si la respuesta es insuficiente, la adición de FSH y/o SERMs, con objetivos terapéuticos definidos y reevaluaciones periódicas¹⁰.

La investigación en azoospermia no obstructiva (NOA) aporta elementos importantes para entender tanto los límites como las posibilidades del tratamiento hormonal. Se han descrito alteraciones endocrinas específicas y perfiles hormonales que pueden orientar el pronóstico y la elección terapéutica, recordando que no toda azoospermia es consecuencia de supresión exógena y que el diagnóstico diferencial sigue siendo fundamental⁴⁴. Además, se ha documentado la presencia de hipogonadismo bioquímico en pacientes con NOA que consultan por infertilidad, lo que complica la decisión entre iniciar TRT, optar por terapias estimuladoras del eje o plantear estrategias de obtención espermática⁴⁵.

En relación con los micronutrientes, la vitamina D ha sido evaluada como posible modulador del entorno hormonal masculino. Un estudio en varones infértiles describió asociaciones entre los niveles de vitamina D, los esteroides sexuales y parámetros del eje LH–testosterona, lo que sugiere que su suficiencia podría influir en la esteroidogénesis o en la regulación endocrina⁴⁶. Aunque estos resultados no sustituyen tratamientos específicos, respaldan la conveniencia de valorar factores corregibles que pueden interactuar con el hipogonadismo funcional y la fertilidad.

La tensión entre el beneficio androgénico y el riesgo reproductivo ha generado debate sobre el concepto de terapias androgénicas compatibles con la preservación de la fertilidad. Comentarios recientes cuestionan la pertinencia de calificar a la testosterona exógena como "fertility-sparing", dado que su mecanismo implica supresión del eje hipotálamo–hipófiso–gonadal, y plantean que en hombres con deseo de paternidad deberían priorizarse estrategias que estimulen el eje en lugar de reemplazarlo³². Por otra parte, estudios farmacocinéticos y ensayos abiertos han evaluado si algunas formulaciones de acción corta podrían asociarse con menor supresión sostenida; sin embargo, la evidencia disponible no permite establecer conclusiones definitivas ni desplaza a hCG o SERMs como opciones preferentes en varones que buscan concebir⁸.

La agenda actual incorpora desarrollos orientados a "recuperación" más que a sustitución, con interés en la biología de las células de Leydig y en terapias dirigidas. Revisiones sobre "testosterone recovery therapy" plantean que comprender la disfunción de Leydig y modularla podría abrir rutas terapéuticas para restaurar la producción endógena, especialmente tras supresión exógena o en hipogonadismo funcional⁴⁷; aunque estas aproximaciones aún se encuentran en fase conceptual o temprana, representan una transición de una medicina centrada en administrar testosterona a una centrada en recuperar el eje y preservar la espermatogénesis. En este marco teórico se sustenta la presente revisión sistemática correspondiente al período 2021–2026.

Hipótesis

La terapia con testosterona exógena mejora desenlaces clínicos y metabólicos en varones con hipogonadismo, pero puede comprometer la espermatogénesis; estrategias basadas en estimulación del eje gonadal (p. ej., hCG, FSH y moduladores selectivos del receptor de estrógeno) permitirían optimizar el estado androgénico preservando o restaurando la fertilidad en hombres con deseo reproductivo.

Objetivo general

Realizar una revisión sistemática de la literatura publicada entre enero de 2021 y febrero de 2026 sobre el impacto clínico de la terapia con testosterona en varones con hipogonadismo y la efectividad de estrategias orientadas a preservar o recuperar la fertilidad masculina.

Objetivos específicos

• Cuantificar los principales beneficios clínicos asociados a la terapia androgénica (función sexual, composición corporal, densidad mineral ósea y calidad de vida) en varones con hipogonadismo.
• Describir la magnitud y patrones de supresión espermatogénica vinculados a testosterona exógena (incluyendo formulaciones de acción corta vs. prolongada) y el tiempo reportado de recuperación tras suspensión.
• Evaluar la eficacia de estrategias de preservación/recuperación de fertilidad (hCG sola o combinada con FSH, SERMs como clomifeno y/o inhibidores de aromatasa), incluyendo resultados hormonales, seminales y reproductivos cuando estén disponibles.
• Identificar factores clínicos asociados a recuperación incompleta (edad, duración de exposición, reserva testicular, comorbilidades metabólicas y antecedente de AAS).
• Sintetizar la evidencia de seguridad asociada a las estrategias terapéuticas (eventos tromboembólicos, policitemia, desenlaces prostáticos u otros eventos adversos relevantes).

Material y métodos

Diseño del estudio

Revisión sistemática de la literatura desarrollada conforme a la guía PRISMA.

Fuentes de información y periodo de búsqueda

Se realizó una búsqueda en PubMed/MEDLINE, Scopus y Web of Science para identificar publicaciones entre 1 de enero de 2021 y 29 de febrero de 2026. Adicionalmente, se revisaron listas bibliográficas de artículos clave para identificar literatura potencialmente elegible.

Estrategia de búsqueda

Se emplearon términos MeSH y palabras clave combinadas con operadores booleanos. Los términos principales incluyeron: "testosterone replacement therapy" OR "testosterone therapy"; "hypogonadism"; "male infertility" OR "spermatogenesis" OR "azoospermia"; "human chorionic gonadotropin" OR "hCG"; "follicle-stimulating hormone" OR "FSH"; "clomiphene citrate" OR "selective estrogen receptor modulators"; "aromatase inhibitors"; "functional hypogonadism"; "Klinefelter syndrome"; "obesity-related hypogonadism" OR "obesity". Se aplicaron filtros: humanos, idioma inglés o español, y ventana temporal 2021–2026.

Criterios de elegibilidad

Inclusión: estudios originales (ensayos clínicos aleatorizados o no, cohortes, casos y controles, series clínicas) que evaluaran TRT, supresión o recuperación espermatogénica, o terapias de preservación/recuperación (hCG, FSH, SERMs, inhibidores de aromatasa); revisiones sistemáticas y metaanálisis que abordaran TRT y fertilidad masculina dentro del período; guías o consensos internacionales relevantes (urología, endocrinología, medicina reproductiva); artículos con texto completo disponible, en inglés o español.

Exclusión: publicaciones fuera del período 2021–2026; estudios en animales o exclusivamente in vitro sin correlato clínico; trabajos sin desenlaces clínicos, hormonales o seminales interpretables; duplicados o estudios con población claramente superpuesta sin aporte adicional.

Población y desenlaces

Población objetivo: varones con hipogonadismo (clínico y/o bioquímico), y/o varones en edad reproductiva expuestos a testosterona exógena/AAS con evaluación de fertilidad.

Desenlaces principales: beneficio clínico (libido, función eréctil, masa magra, grasa corporal, densidad mineral ósea, calidad de vida); desenlaces reproductivos (concentración espermática, motilidad, morfología, azoospermia/oligozoospermia, tiempo a recuperación, embarazo espontáneo o mediante ART cuando se reportara); perfil hormonal (testosterona total/libre, LH, FSH, estradiol, prolactina e inhibina B si estuviera disponible); seguridad (policitemia/hematocrito, eventos tromboembólicos, desenlaces prostáticos u otros eventos adversos reportados).

Proceso de selección de estudios

Dos revisores realizaron de forma independiente el cribado por título/resumen y posteriormente por texto completo. Las discrepancias se resolvieron por consenso; de persistir, un tercer revisor actuó como árbitro. El flujo de selección se documentó siguiendo PRISMA.

Extracción de datos

Se utilizó una hoja estandarizada para extraer: autor/año, país, diseño, tamaño muestral, edad, criterios de hipogonadismo, intervención (tipo de testosterona o terapia alternativa), duración, desenlaces hormonales, seminales y clínicos, y eventos adversos.

Evaluación de la calidad metodológica

Ensayos clínicos: Cochrane RoB 2.0. Estudios observacionales: Newcastle–Ottawa Scale. Revisiones sistemáticas: AMSTAR 2 (cuando aplicara). La certeza global de evidencia por desenlace se consideró de forma descriptiva, atendiendo a consistencia, riesgo de sesgo y precisión.

Análisis estadístico y síntesis de resultados

Se realizó una síntesis cualitativa por la heterogeneidad esperada en formulaciones, esquemas terapéuticos, poblaciones y desenlaces. Cuando al menos dos estudios comparables reportaron desenlaces homogéneos, se consideró síntesis cuantitativa mediante metaanálisis de efectos aleatorios, evaluando heterogeneidad con I².

Los resultados se organizaron en dominios: 1) beneficios clínicos de TRT, 2) supresión espermatogénica y recuperación, 3) terapias preservadoras/recuperadoras (hCG/FSH/SERMs/inhibidores de aromatasa), 4) factores pronósticos, y 5) seguridad.

Consideraciones éticas

Al tratarse de una revisión sistemática de literatura publicada, no se requirió intervención directa ni reclutamiento de participantes. Se mantuvieron principios de integridad científica mediante: transparencia en criterios de selección y síntesis; identificación y reporte de posibles conflictos de interés si fueran declarados en los artículos incluidos; respeto al uso responsable de datos, evitando reproducir información identificable de casos clínicos más allá de lo necesario para el análisis.

Resultados

La Figura 1 ilustra, mediante un diagrama de radar, el nivel de solidez y el volumen de evidencia identificado en la literatura publicada entre 2021 y 2026 respecto al impacto de la terapia con testosterona exógena sobre la fertilidad masculina. Se observa que los dominios relacionados con el eje hormonal y el impacto seminal concentran mayor consistencia y cantidad de publicaciones, lo que indica una evidencia consistente en cuanto a los mecanismos de supresión gonadotrópica y sus consecuencias sobre la espermatogénesis. Las estrategias de recuperación terapéutica (hCG, FSH y SERMs) muestran un respaldo considerable, aunque con heterogeneidad metodológica entre estudios. El dominio de seguridad presenta un volumen moderado de evidencia, con datos aún en evolución respecto a riesgos tromboembólicos, prostáticos y metabólicos en poblaciones jóvenes en edad reproductiva.

Tabla 1. Características de estudios revisados (2021–2026)

Autor (año)	Diseño	Población	Intervención / Exposición	Dominio evaluado
Desai (2022)6	Revisión	Usuarios TRT/AAS	Supresión eje HPG	Espermatogénesis
Al Hashimi (2025)10	Guía clínica	Azoospermia inducida	Algoritmo rescate	Recuperación
Stocks (2025)16	Estudio clínico	Post-TRT	hCG + FSH	Restauración espermática
Lee (2024)15	Comunicación científica	Infertilidad post-TRT	hCG	Reactivación eje
Esteves (2025)17	Revisión clínica	NOA	hCG-based therapy	Respuesta testicular
Panner Selvam (2023)19	Retrospectivo	Obesos hipogonádicos	Clomifeno	Parámetros hormonales/seminales
Puia (2022)18	Meta-análisis	Infertilidad idiopática	Clomifeno	Concentración espermática
Grande (2024)28	Revisión	Factor masculino	FSH	Predictores respuesta
Santi (2025)50	Network meta-análisis	IMI	FSH vs antiestrogénicos	Comparación terapéutica
Luther (2024)4	Revisión	Hipogonadismo	TRT	Beneficios clínicos
Corona (2024)5	Revisión	Deficiencia T	Manejo farmacológico	Resultados clínicos
Ferguson (2026)34	Cohorte	Klinefelter	TRT	Seguridad trombótica
Fuente: elaboración propia.

Tabla 2. Efecto de la testosterona exógena sobre indicadores hormonales

Indicador	Dirección del cambio con TRT	Referencias principales
Testosterona sérica total	↑ significativa	Luther (2024)4; Corona (2024)5
LH	↓ por retroalimentación negativa	Desai (2022)6
FSH	↓	Desai (2022)6
Testosterona intratesticular	↓	Kresch (2021)8
Relación T/LH	Alterada	Holt (2023)46
SHBG	Variable	Corona (2024)5
Nota: TRT = testosterone replacement therapy; LH = hormona luteinizante; FSH = hormona foliculoestimulante; SHBG = sex hormone-binding globulin. Fuente: elaboración propia.

Tabla 3. Impacto de TRT/AAS sobre parámetros seminales

Parámetro seminal	Hallazgo reportado	Referencias
Concentración espermática	Disminución significativa	Desai (2022)6
Azoospermia	Frecuente en uso prolongado	Al Hashimi (2025)10
Recuperación post-suspensión	Variable; dependiente de duración	Ledesma (2023)9
Respuesta a gonadotropinas tras TRT previa	Reducida en CHH severo	Shah (2021)26
Fuente: elaboración propia.

Tabla 4. Estrategias de recuperación de fertilidad: indicadores clínicos y reproductivos

Terapia	Indicadores hormonales	Indicadores seminales	Resultado global	Referencias
hCG	↑ T intratesticular	Recuperación parcial	Reactivación eje	Lee (2024)15
hCG + FSH	↑ T intratesticular	↑ concentración y motilidad	Restauración espermatogénica	Stocks (2025)16
hCG en NOA	↑ T sérica	Respuesta en subgrupos	Beneficio seleccionado	Esteves (2025)17
FSH	Estimulación células Sertoli	↑ concentración en respondedores	Heterogéneo	Grande (2024)28; Santi (2023-2025)29, 50
Clomifeno	↑ LH/FSH endógena	↑ concentración espermática	Mejoría subgrupal	Panner Selvam (2023)19; Puia (2022)18
Inhibidores aromatasa	↓ Estradiol; ↑ T/E2	Potencial mejora seminal	Fenotipo específico	Huang (2022)20
Fuente: elaboración propia.

Tabla 5. Factores modificadores metabólicos y endocrinos

Factor	Indicadores hormonales	Impacto reproductivo	Referencias
Obesidad	↓ T total; alteración SHBG	Hipogonadismo funcional	Muir (2025)21; Rabijewski (2023)22
Obesidad molecular	Estrés oxidativo	Daño testicular	George (2024)37
Tabaquismo	Alteraciones hormonales	↓ calidad seminal	Choudhury (2025)38
Endocrinopatías	Disfunción eje tiroideo/metabólico	Infertilidad secundaria	Sengupta (2022)23; McCoskey (2024)39
Vitamina D	Cambios LH/T	Asociación variable	Holt (2023)46
Fuente: elaboración propia.

Tabla 6. Seguridad asociada a terapia con testosterona

Evento adverso	Indicador clínico	Hallazgo reportado	Referencias
Tromboembolismo venoso	Incidencia VTE	Evaluado en KS; requiere vigilancia	Ferguson (2026)34
Riesgo prostático	Incidencia cáncer próstata	No incremento significativo en análisis poblacional	Asanad (2024)33
Lesión tendinosa	OR ajustado	Asociación observacional	Albright (2023)98
Evento psiquiátrico	Caso clínico	Hipomanía inducida (raro)	Echater (2023)99
Fuente: elaboración propia.

Discusión

La evidencia sintetizada en el período 2021–2026 confirma que la terapia de reemplazo con testosterona (TRT) es una intervención eficaz para el manejo del hipogonadismo masculino cuando existe confirmación bioquímica y correlación clínica, con mejoría consistente de la libido, la función eréctil, la composición corporal, la salud ósea y la calidad de vida^{4, 5}. No obstante, este beneficio clínico se acompaña de un impacto reproductivo predecible y esperable por el mecanismo conocido: la testosterona exógena ejerce retroalimentación negativa sobre el eje hipotálamo–hipófiso–gonadal, disminuyendo LH y FSH y reduciendo la concentración intratesticular de testosterona, elemento indispensable para la espermatogénesis^{6, 8}. La supresión espermatogénica manifestada como oligozoospermia severa o azoospermia es un resultado relevante, especialmente en varones jóvenes o en quienes reciben formulaciones de acción o exposiciones prolongadas, incluyendo esteroides anabólico-androgénicos (AAS)^{6, 10}.

Si bien la recuperación espermatogénica tras la suspensión de TRT/AAS resulta factible, se sugiere en las revisiones que la recuperación varía entre pacientes. Factores pronósticos como la duración de exposición, la edad, la reserva testicular y el antecedente de uso de AAS modulan tanto el tiempo como la magnitud de recuperación, con reportes de restauración parcial o incompleta en subgrupos específicos^{6, 9}. En escenarios de vulnerabilidad basal, como el hipogonadismo hipogonadotrópico congénito severo, la historia de TRT puede asociarse a respuesta subóptima a terapias de rescate con gonadotropinas, sugiriendo que la supresión prolongada puede condicionar una cinética de recuperación menos favorable²⁶. Esta heterogeneidad clínica indica la necesidad de anticipar el riesgo reproductivo y evitar el inicio de TRT en varones con deseo de paternidad sin planificación terapéutica concomitante.

Las estrategias dirigidas a preservar o restaurar la fertilidad masculina han cobrado protagonismo como alternativa fisiológica al reemplazo androgénico. La gonadotropina coriónica humana (hCG), al mimetizar la acción de LH sobre las células de Leydig, permite incrementar la testosterona intratesticular y reactivar el eje, mostrando utilidad en infertilidad inducida por testosterona y como componente de esquemas de recuperación^{10, 15}. La combinación hCG + FSH se perfila como enfoque particularmente relevante cuando la supresión es profunda o prolongada, ya que integra estímulo esteroidogénico (Leydig) y soporte espermatogénico directo (Sertoli), con mejoría reportada de parámetros seminales como concentración y motilidad en contextos post-TRT¹⁶. En paralelo, en azoospermia no obstructiva (NOA) la evidencia respalda terapias basadas en hCG como intervención con beneficio selectivo, dependiente del fenotipo testicular y de la capacidad residual de respuesta, lo que requiere selección cuidadosa en la práctica andrológica^{17, 44}.

Los moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERMs), especialmente el citrato de clomifeno, han consolidado su rol en varones con hipogonadismo funcional y deseo reproductivo, al incrementar la secreción endógena de LH/FSH y elevar testosterona sin suprimir el eje. La mejoría en concentración espermática se reporta de forma consistente en subgrupos, aunque con heterogeneidad metodológica que obliga a individualización y monitorización protocolizada^{18, 19}. Los inhibidores de aromatasa, por su parte, son una estrategia de fenotipo hormonal específico, particularmente en varones con obesidad y estradiol relativamente elevado, mejorando la relación T/E2; sin embargo, su uso indiscriminado carece de respaldo y requiere evaluación endocrina cuidadosa para evitar sobrecorrección estrogénica^{20, 31}.

Más allá del abordaje farmacológico, la revisión muestra que una proporción sustancial de varones en consulta por hipogonadismo y/o infertilidad presenta un fenotipo metabólico (obesidad, síndrome metabólico) compatible con hipogonadismo funcional. La evidencia contemporánea enfatiza que la testosterona baja en obesidad puede ser parcialmente reversible y que, en presencia de deseo reproductivo, la intervención sobre peso, hábitos y comorbilidades endocrinas debe considerarse un componente terapéutico prioritario^{21, 22}. Estudios mecanísticos vinculan obesidad con estrés oxidativo, disfunción adipocitaria e inflamación, con repercusiones directas sobre el microambiente testicular y la calidad seminal³⁷. Los factores modificables como tabaquismo y endocrinopatías (tiroides, diabetes) se asocian con firmas hormonales adversas y deterioro reproductivo, reforzando el valor de una evaluación andrológica integral antes de atribuir el cuadro exclusivamente a déficit androgénico^{23, 38, 39}.

Conclusión

La evidencia publicada entre 2021 y 2026 confirma que la terapia de reemplazo con testosterona es una intervención eficaz para el tratamiento del hipogonadismo masculino cuando existe confirmación bioquímica y correlación clínica, con beneficios consistentes en función sexual, composición corporal, salud ósea y calidad de vida. Su mecanismo de acción implica supresión del eje hipotálamo–hipófiso–gonadal y reducción de la testosterona intratesticular, con impacto directo sobre la espermatogénesis y riesgo significativo de oligozoospermia o azoospermia en varones en edad reproductiva.

La recuperación espermatogénica tras la suspensión de testosterona exógena es posible, pero variable y dependiente de factores como duración de exposición, edad, reserva testicular y antecedente de uso de esteroides anabólico-androgénicos. Las estrategias basadas en estimulación del eje incluyendo hCG sola o combinada con FSH, moduladores selectivos del receptor de estrógeno y, en fenotipos específicos, inhibidores de aromatasa representan alternativas fisiológicamente coherentes para optimizar niveles androgénicos preservando o restaurando la fertilidad.

El reconocimiento del hipogonadismo funcional asociado a obesidad y comorbilidades metabólicas es fundamental, ya que en muchos casos la intervención sobre estilo de vida y factores endocrinos modificables puede revertir parcialmente la disfunción del eje sin necesidad de supresión exógena. La seguridad de la terapia androgénica, bajo indicación adecuada y monitorización protocolizada, es globalmente aceptable; sin embargo, exige vigilancia hematológica, prostática y estratificación individual del riesgo tromboembólico.

El manejo actual del varón hipogonadal en edad fértil debe ser individualizado, integrando evaluación reproductiva sistemática antes de iniciar TRT, consejería informada y selección terapéutica orientada a preservar la integridad funcional del eje gonadal. La transición desde una medicina centrada en el reemplazo hormonal hacia una estrategia enfocada en la recuperación y preservación del eje representa el eje conceptual que define la andrología moderna.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses en relación con el contenido de este artículo.

Financiamiento

Los autores declaran que esta investigación no recibió financiamiento externo.